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Ridurre i Costi di Conformità nell’Industria Farmaceutica e delle Biotecnologie

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La Sterilizzazione

La sterilizzazione è l’atto o il processo fisico o chimico che distrugge o elimina tutti i microbi vitali, comprese le spore batteriche resistenti, da un fluido o da un solido. Nonostante sia dichiarata come assoluta, l’azione di sterilizzazione è generalmente indicata in termini di probabilità di sopravvivenza di una quantità nota di un microorganismo specifico (F₀). Esistono molti metodi di sterilizzazione: chimica, calore secco, filtrazione, gas, vapore e radiazioni.

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> Il Concetto ALCOA+ per l’Integrità dei Dati
> Il Ciclo di Vita dei Dati
> La funzione Store and Forward
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Sterilizzazione mediante calore

Calore umido: il vapore umido ad alta temperatura è il processo di sterilizzazione più diffuso e affidabile, dal momento che è relativamente economico, non tossico, agisce rapidamente sui microrganismi e offre una penetrazione adeguata. Per alcuni materiali può presentare aspetti negativi, come la possibilità di corrosione e il surriscaldamento.

Calore secco: usato quando il materiale potrebbe subire danni dovuti a temperature elevate o quando è impenetrabile dal vapore umido (ad es. polveri, prodotti petroliferi e strumenti taglienti). Il calore secco non è tossico, ha un costo contenuto, penetra nei materiali e non è corrosivo per i metalli e gli strumenti taglienti. La penetrazione e l’azione microbicida generalmente sono più lente rispetto all’uso del vapore. Alcune macchine sono dotate di sistemi di convezione forzata o meccanici che fanno circolare l’aria a una velocità superiore e possono ridurre i tempi di esecuzione.

Sterilizzazione con gas e liquidi chimici

La sterilizzazione con gas è soggetta a rischi di esplosione e a problemi di tossicità del gas. Di seguito sono riportati le tipologie più comuni:

L’ossido di etilene (ETO, EtO, EO) è un gas generalmente utilizzato per trattare elementi sensibili all’umidità o al calore. La qualifica delle prestazioni del processo di sterilizzazione ETO è complessa perché, oltre alla temperatura, anche l’umidità, il vuoto/pressione positiva e la concentrazione di gas richiedono un controllo rigido
È stato dimostrato che il biossido di cloro è efficace nella decontaminazione di impianti di grandi dimensioni, stanze, isolatori, vasche e serbatoi di trattamento e armadi di sicurezza biologica
Il perossido di idrogeno vaporizzato è stato a lungo utilizzato come sterilizzante chimico. Questo metodo è attualmente utilizzato per gli isolatori di riempimento asettici dei prodotti, gli isolatori per il test di sterilità, i lubrificanti e la pulizia delle camere bianche.

Processo a vapore

Il processo è noto e il raggiungimento delle condizioni di sterilizzazione può di norma essere confermato da semplici misure fisiche.

Gli sterilizzatori che utilizzano vapore ad alta temperatura per processare carichi porosi hanno una temperatura di
sterilizzazione di 134°C. Gli “sterilizzatori di fluidi” acquosi operano alla temperatura di sterilizzazione preferita di
121°C. La sterilizzazione dei fluidi si basa sulla definizione di “probabilità di un non sterile” (PNSU).

Processi con calore secco

Gli sterilizzatori a secco sono essenzialmente forni elettrici. Funzionano a una temperatura di 160°C.

Per mantenere la camera leggermente al di sopra della pressione atmosferica, si utilizzano un filtro e una ventola che garantiscono che la sterilità del prodotto e l’integrità della camera bianca non siano compromesse.

I passaggi tipici sono: riscaldare, sterilizzare e raffreddare

Soluzione Eurotherm:

Sistema di controllo distribuito con blocco configurazione
Precisione di controllo ad azione rapida e ripetibilità dei processi
Funzioni per il monitoraggio dei processi di sterilizzazione, compreso il calcolo F⁰ per il rilascio parametrico
Funzioni per il calcolo della MKT (temperatura cinetica media) e del flusso di vapore
Gestione lotti/ricette
Gestione dei dati basata sui principi ALCOA+
Controllo della potenza per riscaldatori elettrici
Da HMI locali fino a soluzioni SCADA complete
Architettura ad alta disponibilità (soluzioni ridondanti e funzione “Store and Forward”)
Analisi dei dati
AVEVA™ Historian
Reportistica

Conformità alle regolamentazioni FDA 21 CFR parte 11 ed EU EudraLex Annex 11

Le nostre soluzioni soddisfano i requisiti di registrazione elettronica e firma elettronica definiti dagli enti normativi europei e statunitensi.

Approfondimento sulla sterilizzazione mediante calore come regolamentato dalle linee guida GMP di EudraLex Annex 1 – Rilascio finale confrontato con la Proposta di documento preliminare

Versione finale, 22 agosto 2022

Documento proposto, 18 febbraio 2020

C(2022) 5938 final

Ares(2020) 1024161

8.50 Each heat sterilisation cycle should be recorded either electronically or by hardcopy, using equipment with suitable accuracy and precision. The system should have safeguards and/or redundancy in its control and monitoring instrumentation to detect a cycle not conforming to the validated cycle parameter requirements and abort or fail this cycle (e.g. by the use of duplex/double probes connected to independent control and monitoring systems).

8.49 Each heat sterilization cycle should be recorded either electronically or by hardcopy, on equipment with suitable accuracy and precision. Monitoring and recording systems should be independent of the controlling system (e.g. by the use of duplex/double probes).

Il documento ufficiale è meno prescrittivo rispetto alla proposta preliminare. La versione iniziale indicava un metodo più robusto e semplice per garantire l’efficacia del ciclo di sterilizzazione attraverso la completa separazione di controllo e monitoraggio.

L’ultima versione non impedisce di combinare controllo e monitoraggio, a condizione che vengano dimostrate le “salvaguardie”. Tuttavia, l’esempio tra parentesi sembra riferirsi alla bozza preliminare che suggerisce l’uso di “sonde duplex/doppie collegate a sistemi di controllo e monitoraggio indipendenti”.

Gli esperti Eurotherm suggeriscono di mantenere separati il controllo e il monitoraggio. Questo approccio potrebbe consentire di evitare la qualifica GMP (GAMP Cat 4 o 5) per la componente di controllo, essendo questa risolta dall’elemento di monitoraggio (GAMP Cat 3). Questo metodo è simile a quello consigliato dalla guida ISPE quando suggerisce di considerare la segregazione dei sistemi di gestione degli edifici (BMS) e dei sistemi di monitoraggio ambientale (EMS).

La scelta di una soluzione di monitoraggio ridondante (ad es. PAC T2750) dotata di comunicazione seriale per il trasferimento dei dati dal monitoraggio al controllo, può ridurre la necessità di duplicare i sensori, diminuendo i costi di calibrazione e riducendo gli errori e gli allarmi.

Linee guida ALCOA+ per l’integrità dei dati

Per prendere decisioni valide, è necessario poter considerare attendibili i dati. I principali organismi di regolamentazione (FDA, EMA, OMS) e alcuni organismi consultivi (PIC/S, ISPE) hanno concordato il concetto ALCOA+ relativo all’integrità dei dati. ALCOA+ definisce che i dati devono essere Attribuibili, Leggibili, Contemporaneamente, Originali e Accurati + Completi, Coerenti, Duraturi e Disponibili. In qualità di fornitore di soluzioni, affermato nei processi delle scienze della vita, Eurotherm è uno dei principali sostenitori di questa visione e ha contribuito alla definizione e alla revisione di alcune di queste linee guida.

Un approccio del XXI secolo basato sul rischio

Gli investimenti aziendali devono essere adatti alle sfide del futuro e gli audit non devono comportare problemi. Eurotherm ha sviluppato e ampiamente applicato una serie di documenti di qualifica delle buone prassi ingegneristiche (GEP) basati sulle linee guida ISPE GAMP 5 per contribuire al raggiungimento di tali obiettivi. I documenti di qualifica possono essere conservati in formato elettronico. L’industria sta passando dalla produzione basata su procedure operative standard (SOP) manuali a un approccio digitalizzato basato su sistemi di qualità privi di carta e sulle linee guida FDA e ICH.

Quality by design

In un approccio basato sulla qualità in fase di progettazione (QbD), la qualità del prodotto viene costantemente monitorata e controllata nelle prime fasi, invece di attendere il termine di un processo. I produttori farmaceutici devono concentrarsi sull’identificazione, il controllo e la convalida delle variabili di processo che potrebbero determinare un risultato non conforme. A tale scopo, è necessario gestire il profilo QTPP (Quality Target Product Profile), gli attributi di qualità critici (CQA) e i parametri di processo critici (CPP). Come definito dall’approccio PAT (Process Analytics Technology), Eurotherm può fornire assistenza nella misurazione e nell’analisi delle prestazioni dei CQA e contribuire alla gestione delle deviazioni dei CPP, fornendo prove orodatate della correlazione dei comportamenti dei parametri al loro verificarsi.

La visione “Plug and Produce” del gruppo di interesse speciale Pharma 4.0 di ISPE

Eurotherm EMS DES adotta questa visione tramite un’architettura tecnologica flessibile in grado di fornire elaborazione dati OT (Operational Technology), audit trail contestualizzato, deviazioni di allarme, dati di processo in tempo reale e storici. Tali dati sono forniti in un formato in grado di servire piattaforme MES (Manufacturing Execution System) e servizi di analisi attraverso una serie di protocolli di comunicazione. È possibile aggiungere ulteriori misure di campo utilizzando un approccio basato su un modello e orientato agli oggetti (creazione di istanze automatiche).